神経筋疾患分子病態研究室
細管集合体ミオパチーにおける自験例STIM1変異を培養細胞に導入すると、野生型（上段）に比較してSTIM1が核周囲に凝集したような分布を示す（下段）。Neurol Genet, 2016;2(1):e50
当研究室では伝統的に筋疾患、特に筋ジストロフィーの原因解明を目指した病態研究を行っています。これまでに分子生物学的、細胞生物学的解析ならびに遺伝子改変マウスを用いた研究から、ジストロフィン糖タンパク複合体と細胞外マトリックスのラミニンとの連携の破綻が多くの筋ジストロフィーの原因となっている事を明らかにしてきました。またGNEミオパチー、細管集合体ミオパチー、多系統タンパク質症などで当科へ通院中の患者様の臨床検体を用いて、これら稀少疾患の分子病態の解明に貢献してきました。そして現在これらの疾患特異的なiPS細胞を用いた研究プロジェクトが始動したところです。さらに国際的に著名な筋ジストロフィーの研究者であるアイオワ大学分子生理学・生物物理学教室のKevin Campbell教授との共同研究を継続的に行っており、若い研究者の同教室への留学も積極的に後押ししています。
一方で、世界的な超高齢社会の到来と共に認知症の有病率が増加の一途をたどっています。認知症の原因疾患として最多であるアルツハイマー病をはじめ、多くの神経変性疾患ではタンパク質の異常凝集が神経変性の原因となっている可能性が示されています。現状ではこれらの神経変性疾患には根本的治療法は存在せず、その開発が喫緊の課題となっています。当研究室では現在急速なスピードで進化を遂げている遺伝子編集技術に注目し、これを神経変性疾患の治療に応用するための基礎的な研究の取り組みを行っています。
論文
【2023年】
• Sakai-Takemura F, Saito F, Nogami K, Maruyama Y, Elhussieny A, Matsumura K, Takeda S, Aoki Y, Miyagoe-Suzuki Y. Antioxidants restore store-operated Ca2+entry in patient-iPSC-derived myotubes with tubular aggregate myopathy-associated Ile484ArgfsX21 STIM1 mutation via upregulation of binding immunoglobulin protein. FASEB Bioadv. 2023; 5: 453-469.
• Okuma H, Hord JM, Chandel I, Venzke D, Anderson ME, Walimbe AS, Joseph S, Gastel Z, Hara Y, Saito F, Matsumura K, Campbell KP. N-terminal domain on dystroglycan enables LARGE1 to extend matriglycan on α-dystroglycan and prevents muscular dystrophy. eLife. 2023; 12: e82811. doi: 10.7554/eLife.82811.
【2022年】
• 田中園子，池田美樹，園生雅弘，斉藤史明．アルツハイマー病に対する治療法開発のためのゲノム編集によるアミロイドβの産生抑制．帝京医学雑誌 2022; 45: 287-300.
• 斉藤史明．先進的ゲノム編集技術を用いた難治性神経筋疾患に対する治療戦略．帝京医学雑誌 2022；45；131−144．
【2021年】
• 斉藤史明．ゲノム編集技術の筋ジストロフィー治療への応用．MD Frontier 2021; 1: 12-16
【2020年】
• Ikeda M, Taniguchi-Ikeda M, Kato T, Shinkai Y, Tanaka S, Hagiwara H, Sasaki N, Masaki T, Matsumura K, Sonoo M, Kurahashi H, Saito F. Unexpected Mutations by CRISPR-Cas9 CTG Repeat Excision in Myotonic Dystrophy and Use of CRISPR Interference as an Alternative Approach. Mol Ther Methods Clin Dev. 2020;18:131-144. doi: 10.1016/j.omtm.2020.05.024.
【2019年】
• de Greef JC, Slütter B, Anderson ME, Hamlyn R, O’Campo Landa R, McNutt EJ, Hara Y, Pewe LL, Venzke D, Matsumura K, Saito F, Harty JT, Campbell KP. Protective role for the N-terminal domain of α-dystroglycan in Influenza A virus proliferation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019; 116: 11396-11401.
【2018年】
• Katsuta W, Aihara M, Hirose N, Saito F, Hagiwara H. Changes in oxidative stress severity and antioxidant potential during muscle atrophy and reloading in mice. J Phys Ther Sci. 2018; 30: 42-46.
【2017年】
• Aihara M, Hirose N, Katsuta W, Saito F, Maruyama H, Hagiwara H. A new model of skeletal muscle atrophy induced by immobilization using a hook-and-loop fastener in mice. J Physic Ther Sci 2017; 29: 1779-1783.
【2016年】
• Rader EP, Turk R, Willer T, Beltrán D, Inamori K, Peterson TA, Engle J, Prouty S, Matsumura K, Saito F, Anderson ME, and Campbell KP. Role of dystroglycan in limiting contraction-induced injury to the sarcomeric cytoskeleton of mature skeletal muscle. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113: 10992-10997.
• Okuma H, Saito F, Mitsui J, Hara Y, Hatanaka Y, Ikeda M, Shimizu T, Matsumura K, Shimizu J, Tsuji S, Sonoo M. Tubular aggregate myopathy caused by a novel mutation in the cytoplasmic domain of STIM1. Neurol Genet 2016; 2: e50. doi: 10.1212/ NXG. 0000000000000050.
【2015年】
• Kanbayashi T, Saito F, Matsukawa T, Oba H, Hokkoku K, Hatanaka Y, Tsuji S, Sonoo M. Adult-onset vanishing white matter disease with novel missense mutations in a subunit of translational regulator, EIF2B4. Clin Genet. 2015; 88: 401-403.
【2014年】
• Saito F, Kanagawa M, Ikeda M, Hagiwara H, Masaki T, Ohkuma H, Katanosaka Y, Shimizu T, Sonoo M, Toda T, Matsumura K. Overexpression of LARGE suppresses muscle regeneration via down-regulation of insulin-like growth factor 1 and aggravates muscular dystrophy in mice. Hum Mol Genet. 2014; 23: 4543-4558.
【2013年】
• Goddeeris MM, Wu B, Venzke D, Yoshida-Moriguchi T, Saito F, Matsumura K, Moore SA, Campbell KP. LARGE glycans on dystroglycan function as a tunable matrix scaffold to prevent dystrophy. Nature. 2013 ; 503: 136-140.
学会・講演会
【2023年】
• 竹村英子、斉藤史明、野上健一郎、丸山友輔、武田伸一、青木吉嗣、鈴木友子．STIM1変異によるTubular aggregate myopathy患者のiPS細胞を用いた病態解析．第9回日本筋学会学術集会・第10回筋ジストロフィー医療研究会合同学術集会．大阪．2023.8.18
【2022年】
• 斉藤史明、田中園子、池田美樹、園生雅弘．APPのプロモーター領域に対する遺伝子編集によるアルツハイマー病治療のための基礎的研究．第41回日本認知症学会学術集会・第37回日本老年精神医学会 合同開催．東京．2022.11.25
• 田中園子、池田美樹、松村喜一郎、園生雅弘、斉藤史明．アミロイド前駆体タンパクのプロモーターを標的としたCRISPR/Cas9によるゲノム編集 −アルツハイマー病への治療応用を目指して−．Neuro2022（第45回日本神経科学大会・第65回日本神経化学会大会・第32回日本神経回路学会大会）．沖縄県宜野湾市．2022.6.30
• 斉藤史明、田中園子、池田美樹、園生雅弘．APPのプロモーター領域を標的としたアルツハイマー病治療のためのゲノム／エピゲノム編集．日本ゲノム編集学会第7回大会．Web開催．2022.6.6-8
• Sonoko Tanaka, Miki Ikeda, Kiichiro Matsumura, Masahiro Sonoo, Fumiaki Saito. Reduced Ab production by CRISPR/Cas9 genome editing targeting the promoter of APP in cultured cells. 第63回日本神経学会学術大会．東京．2022.5.20
【2021年】
• 田中園子、池田美樹、松村喜一郎、園生雅弘、斉藤史明．CRISPR/Cas9を用いたアミロイド前駆体蛋白質の発現抑制に関する基礎的研究．第94回日本生化学会大会．Web開催．2021.11.3-5
• 斉藤史明、池田美樹、池田（谷口）真理子、加藤武馬、新海保子、田中園子、萩原宏毅、真先敏弘、松村喜一郎、倉橋浩樹、園生雅弘．CRISPR/Cas9による筋強直性ジストロフィーCTGリピート切除に伴う変異導入とCRISPR interference法の検討．日本ゲノム編集学会第6回大会．Web開催．2021.6.16-18
【2020年】
• 竹村英子、斉藤史明、野上健一郎、丸山友輔、武田伸一、鈴木友子、青木吉嗣．STIM1細胞質ドメインに変異を持つTAM患者由来のiPS細胞の樹立と筋分化誘導およびカルシウム動態解析．第6回日本筋学会学術集会．名古屋．2020.12.19
• 斉藤史明、池田美樹、池田真理子、加藤武馬、新海保子、田中園子、萩原宏毅、佐々木直)、真先敏弘、松村喜一郎、倉橋浩樹、園生雅弘．CRISPR/Cas9による筋強直性ジストロフィーのCTGリピート除去に伴う遺伝子変異とCRISPR interference法の有用性に関する検討．第6回日本筋学会学術集会．名古屋．2020.12.19
• Fumiaki Saito, Miki Ikeda, Hiroki Hagiwara, Naomichi Sasaki, Toshihiro Masaki, Kiichiro Matsumura, Masahiro Sonoo. Reduction of mRNA aggregation in myotonic dystrophy by CRISPR interference. 第61回日本神経学会学術大会．岡山．2020.9.2
【2019年】
• 斉藤史明．シンポジウム ゲノム編集技術が切り拓く神経内科学 CRISPR/Cas9を用いた筋強直性ジストロフィーに対する治療戦略．第60回日本神経学会学術大会．大阪．2019.5.23
• 萩原宏毅、相原正博、廣瀬昇、真先敏弘、松村喜一郎、斉藤史明．Changes in matrix matalloprotease during muscle atrophy and reloading in the mouse disuse. 第60回日本神経学会学術大会．大阪．2019.5.25
【2018年】
• 斉藤史明、池田美樹、萩原宏毅、真先敏弘、清水輝夫、松村喜一郎、園生雅弘．CRISPR/Cas9による筋強直性ジストロフィーにおける伸長CTGリピートの切除 -Cas9 nucleaseとCas9 nickaseの比較-．第９1回日本生化学会大会．京都．2018.9.25
• 斉藤史明、池田美樹、萩原宏毅、真先敏弘、清水輝夫、松村喜一郎、園生雅弘．CRISPR/Cas9による筋強直性ジストロフィーRNA fociの形成抑制．第4回日本筋学会学術集会．倉敷．2018.8.10
• 斉藤史明、池田美樹、萩原宏毅、真先敏弘、清水輝夫、松村喜一郎、園生雅弘．CRISPR/Cas9ダブルニッキング法を用いた筋強直性ジストロフィーにおけるCTGリピート配列の除去．日本ゲノム編集学会第３回大会．広島．2018.6.20
• 斉藤史明、萩原宏毅、真先敏弘、池田美樹、清水輝夫、松村喜一郎、園生雅弘．Excision of myotonic dystrophy CTG repeat by CRISPR/Cas9 double nicking. 第59回日本神経学会学術大会．札幌．2018.5.25
【2017年】
• Saito F, Ikeda M, Hagiwara H, Masaki T, Matsumura K. Sonoo M. Excision of expanded CTG repeat of myotonic dystrophy with CRISPR/Cas9 genome editing. 23rd World congress of neurology. Kyoto. Japan Sep 19, 2017.
• Hagiwara H, Aihara M, Katsuta W, Hirose N, Masaki T, Matsumura K, Sonoo M, Saito F. Changes in myokines IL6 and IL 15 in serum and muscle during muscle atrophy and reloading in the mouse disuse model. 23rd World congress of neurology. Kyoto. Japan Sep 17, 2017.
• 斉藤史明、池田美樹、萩原宏毅、真先敏弘、清水輝夫、松村喜一郎、園生雅弘．Cas9 nickaseを用いた筋強直性ジストロフィーにおける伸長CTGリピート配列の除去．ConBio2017（第40回日本分子生物学会年会、第90回日本生化学会大会合同大会）．神戸．2017.12.6
• 斉藤史明、池田美樹、萩原宏毅、真先敏弘、清水輝夫、松村喜一郎、園生雅弘．Excision of myotonic dystrophy CTG repeat using CRISPR/Cas9 genome editing．第3回日本筋学会学術集会．東京．2017.8.4
【2016年】
• Saito F, Okuma H, Mitsui J, Hara Y, Hatanaka Y, Ikada M, Shimizu T, Matsumura K, Shimizu J, Tsuji S, Sonoo M. Tubular aggregate myopathy caused by a novel mutation in the cytoplasmic domain of STIM1. 21st International congress of the World Muscle Society. Granada, Spain. Oct 6, 2016.
• 真先敏弘、大熊秀彦、斉藤史明、萩原宏毅、池田美樹、松村喜一郎、園生雅弘、Rambukkana Anura．Similarity of Schwann cell dedifferentiation in ML-induced reprogramming and Wallerian degeneration. 第57回日本神経学会学術大会．神戸．2016.5.18
• 萩原宏毅、相原正博、大熊秀彦、真先敏弘、松村喜一郎、園生雅弘、斉藤史明．Dynamics of myokines in the process of muscle atrophy and reloading in the mouse disuse model. 第57回日本神経学会学術大会．神戸．2016.5.20